代謝網絡精細優化：動態調控

基于?FBA?模型獲得的反應列表及其通量代表了理想狀態下反應速度最佳比例，可以作為代謝工程改造的終極目標——酶的實際表達量與活性要剛好滿足實現最佳代謝通量的要求，不多也不少。實際代謝工程實踐中，容易做到酶活性的“有無”調控或者叫“靜態控制”，比如通過基因敲除徹底失活某個生化反應，或者通過外源基因的引入增加某個反應，但是難以做到按照?FBA?模型預測的通量要求精確地調控每個酶的活性大小。實際上，細胞在長期進化中已經形成多種多樣的動態調控機制，根據不同的環境，精準地調控酶的表達（誘導與阻遏），精準地控制酶的活性（激活與抑制），確保代謝網絡能夠適應環境，實現全局最優化。例如，在發酵培養過程中細胞適應環境變化不斷調整自身的代謝狀態，形成延遲期、指數生長期和產物生成期等不同階段，每個階段對基因蛋白表達水平、代謝物濃度和通量分布都有不同要求。學習自然進化形成的動態調控機制，近年來人們提出了動態代謝工程（Dynamic Metabolic Engineering）的概念和方法，即根據胞內狀態和環境條件的變化對基因表達和活性進行動態調控，避免中間代謝產物的積累或不足，滿足不同階段的生長和產物合成對代謝通量分布的差異化需求?；蚧芈坊蚍Q轉錄調節回路，是最常用的動態調控手段，借助于小分子與轉錄因子（一種蛋白質）的相互作用和轉錄因子與特殊DNA區域（如啟動子、增強子、沉默子）的相互作用，將胞內外環境信號轉化為對酶蛋白表達的精準控制，確保細胞隨時調節代謝活動以適應環境變化。通過動態控制酶的水平，可以實現代謝途徑流向的動態轉向調控（圖?3a），或實現代謝活性的精準平衡（圖?3b）。

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